Фактор лейдена

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Фактор лейдена

Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)

Название гена – F5

OMIM*612309

Локализация гена на хромосоме – 1q24.2

Функция гена

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Генетический маркер FG1691A

Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.

G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.

Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5. 

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.

Ассоциация маркера с заболеваниями

  • Тромбоэмболия
  • Тромбоз
  • Преэклампсия
  • Тромбоэмболические осложнения во время беременности
  • Ишемический инсульт
  • Риск тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии

Общая информация об исследовании

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений.

В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови.

Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.

Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии.

Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A).

Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.

Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови.

Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V.

Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.

Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C.

При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента.

Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.

Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.

Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).

По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.

Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.

В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.

С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.

Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.

Источник: https://helix.ru/kb/item/1282

Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение

Фактор лейдена

Этиология и встречаемость тромбофилии. Венозный тромбоз (MIM № 188050) — панэтническое многофакторное заболевание; встречаемость увеличивается с возрастом и различается в разных расах. Заболевание редкое среди азиатов и африканцев и более частое среди европеоидов.

Конкретные факторы предрасположенности — стаз, повреждения эндотелия и повышенная свертываемость крови.

Выявлены генетические факторы, присутствующие у 25% всех пациентов, включая дефекты ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка.

Фактор V Лейдена бывает у 12-14%, мутации в гене протромбина — у 6-18% и недостаточность антитромбина III или белка С или S — у 5-15% пациентов с венозными тромбозами.

Мутация Arg506Gln в гене FV, фактора V Лейдена, встречается у 2-15% здоровых в европейских популяциях; чаще всего у шведов и греков, реже у азиатов и африканцев.

Фактор V Лейдена, очевидно, возник вследствие мутации у родоначальника после отхождения европеодидов от негроидов и монголоидов.
Недостаточность белка С — панэтническое заболевание с частотой 0,2-0,4%.

Мутации в гене PROC обычно понижают активность белка ниже 55% нормы.

Патогенез тромбофилии

Система свертывания поддерживает точный баланс образования и ингибиции сгустка; тем не менее, если свертывание преобладает над системой ингибиции свертывания и фибринолиза, возникают венозные тромбы.

Протеазы и белковые кофакторы каскада свертывания активизируются в месте повреждения, формируя сгусток фибрина, а затем должны инактивироваться, чтобы предотвратить распространение свертывания.

Активированный фактор V, кофактор фактора X, ускоряет преобразование протромбина в тромбин.

Фактор V инактивируется активированным белком С, расщепляющим активный фактор V в трех местах (Arg306, Arg506 и Arg679).

Первым происходит расщепление в положении Arg506, что ускоряет расщепление в двух других точках; расщепление в точке Arg506 снижает активирующую функцию фактора V, тогда как расщепление в позиции Arg306 прекращает его функцию.

Белок S, кофактор белка С, ускоряет инактивацию активного фактора V белком С и усиливает расщепление в положении Arg306.

Мутация фактора V Лейдена приводит к утрате точки узнавания белком С в активном факторе V, снижая его расщепление и инактивацию и предрасполагая пациента к тромбофилии. Риск тромбофилии более высок у пациентов, гомозиготных по фактору V Лейдена; риск венозного тромбоза в течение жизни для гетерозигот и гомозигот по фактору V Лейдена составляет приблизительно 10 и 80%, соответственно.

Унаследованная недостаточность белка С возникает вследствие мутаций в кодирующей последовательности и управляющих элементах гена PROC.

Большинство мутаций спорадические, хотя некоторые, например, франко-канадская мутация 3363insC, появилась в этой популяции благодаря родоначальнику.

В отличие от мутации показателя V Лейдена, приводящей к усилению функции, мутации в гене PROC нарушают функцию белка С, снижая инактивацию активных факторов свертывания V и VIII и предрасполагая к образованию тромбов.

Наличие двух мутантных аллелей в гене PROC обычно приводит к молниеносной пурпуре, форме распространенного внутрисосудистого свертывания, часто фатальной, если она быстро не распознана и не предпринято лечение. Гетерозиготные мутации белка С предрасполагают к тромбофилии, увеличивая риск венозного тромбоза в течение жизни до 20-75%.

В общих чертах, для пациентов, гетерозиготных по полиморфизмам фактора V Лейдена или мутациям гена PROC, переход из состояния повышенного светрывания в венозный тромбоз требует сосуществования генетических и средовых факторов.

Негенетические факторы — беременность, использование пероральных противозачаточных средств, операции, пожилой возраст, новообразования, обездвиживание и патология сердца.

Генетические аномалии — различные нарушения ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка.

Фенотип и развитие тромбофилии

Хотя тромбы могут образоваться в любой вене, чаще они возникают в местах повреждений, в больших венозных пазухах или точках пересечения карманов клапанов в венах ног. Тромбы нижних конечностей обычно ограничены венами задней части голени, но приблизительно в 20% случаев распространяются на более проксимальные сосуды.

Перекрытие глубоких вен ноги может вызывать припухание, чувство жара, покраснение, болезненность, вздутие поверхностных вен и расширение венозных колллатералей, хотя многие пациенты не имеют симптомов.

После формирования тромб может распространяться вдоль вены и, в конечном счете, перекрывать другие вены, вызывать эмболии, удаляться за счет фибринолиза или организовываться и, возможно, реканализироваться.

Эмболия — серьезное осложнение и может быть фатальной, если перекрывает артериальную систему легких; эмболия легких происходит у 5-20% пациентов, первоначально имеющих глубокий венозный тромбоз (ГВТ) (икроножных вен).

В отличие от этого, формирование тромбов проксимальных вен длительно препятствует венозному возврату и вызывает посттромботический синдром, характеризующийся болями в ногах, отеками и частым образованием кожных язв.

За исключением возможного повышения риска повторения, симптоматика, течение и исходы у пациентов с мутациями в генах PROC и фактора V Лейдена подобны другим пациентам с тромбофилией. В целом, нелеченые пациенты с тромбозом проксимальных вен имеют 40% риск повторного венозного тромбоза.

Особенности фенотипических проявлений тромбофилии: • Возраст начала: зрелость

• Глубокий венозный тромбоз

Лечение тромбофилии

Диагноз глубокого венозного тромбоза (ГВТ) голеней труден, поскольку пациенты часто не имеют симптомов, а большинство тестов сравнительно нечувствительны, пока тромб не распространится проксимальнее в глубокие вены икр.

Чаще всего для диагностики глубокого венозного тромбоза (ГВТ) используют дуплексную ультрасоногра-фию вен; тромб обнаруживают или прямым визуальным наблюдением, или логически, если вена не сужается при сжатии.

Допплеровское УЗИ позволяет обнаружить аномальный кровоток в венах.

Фактор V Лейдена может быть диагностирован непосредственно анализом ДНК или может быть заподозрен на основе определения активного белка С. Недостаточность белка С диагностируют измерением его активности; мутации в гене PROC определяют прямым анализом гена.

Лечение в остром периоде нацелено на снижение распространения тромба и сопутствующих осложнений, особенно эмболии легких; обычно оно включает антикоагулянты и возвышенное положение пораженной конечности.

Последующая терапия сфокусирована на предотвращении повторного венозного тромбоза путем выявления и улучшения предрасположенности и профилактики свертывания крови.

Рекомендации по лечению больных с недостаточность белка С и фактора V Лейдена продолжают разрабатывать.

Все они должны получать стандартную стартовую терапию противосвертывающими препаратами, по крайней мере, в течение 3 мес. Остается неясным, насколько долго должны получать лечение антикоагулянтами пациенты с единственным мутантным аллелем, но больным с повторным случаем венозного тромбоза обычно показан продолжительный, возможно пожизненный, прием антикоагулянтов.

В отличие от этого, гомозиготные пациенты по фактору V Лейдена, а также гомозиготы по другим мутациям или сложные гетерозиготы (как приведенный в примере пациент) нуждаются в продолжительном приеме антикоагулянтов уже после первого эпизода.

Риски наследования тромбофилии

Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по фактору V Лейдена, имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. При 10% пенетрантности каждый ребенок имеет 5% риска развития венозного тромбоза в течение всей жизни.

Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по мутации PROC, также имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. Оценка пенетрант-ности недостаточности белка С колеблется от 20 до 75%; следовательно, каждый ребенок имеет 10-38% риска развития венозного тромбоза в течение жизни.

Из-за неполной пенетрантности и доступности эффективной терапии для гетерозиготных носителей фактора V Лейдена и мутаций PROC, пренатальную диагностику проводят редко, за исключением необходимости обнаружения гомозиготных или компаундных гетерозиготных мутаций в гене PROC. Пренатальное обнаружение гомозигот или компаундных гетерозигот по мутациям PROC полезно вследствие тяжести болезни и быстрой потребности в лечении в периоде новорожденности.

Пример тромбофилии. У Ж.Ж., 45-летнего бизнесмена франко-шведского происхождения, на следующий день после перелета через Тихий океан внезапно развилась одышка. Его правая нога распухла и была горячей на ощупь.

Последующие исследования выявили тромб в подколенных и подвздошных венах и эмболию легочных вен. У родителей Ж.Ж. отмечали венозные тромбозы ног, а сестра умерла от легочной эмболии во время беременности. Основываясь на возрасте Ж.Ж.

и семейном анамнезе, врач заподозрил у него наследственную склонность к тромбофилии.

Скрининг на наследуемые причины тромбофилии выявил, что пациент — носитель мутации Лейдена фактора V. Последующие исследования других членов семьи идентифицировали ту же мутацию в гетерозиготном состоянии у его отца, умершей сестры и здорового старшего брата.

Кроме того, сам пациент, его мать, скончавшаяся сестра и здоровая старшая сестра оказались гетерозиготными по мутации сдвига рамки (3363insC) в гене PROC, кодирующем белок С.

Таким образом, пациент оказался двойной гетерозиготой в двух различных генах, предрасполагающих к тромбозу.

– Вернуться в содержание раздела “генетика” на нашем сайте

Оглавление темы “Врожденные болезни”:

  1. Поликистоз почек аутосомно-доминантный (АДПКП): причины, диагностика, лечение
  2. Синдром Прадера-Вилли: причины, диагностика, лечение
  3. Ретинобластома: причины, диагностика, лечение
  4. Синдром Ретта: причины, диагностика, лечение
  5. Инверсия пола: причины, диагностика, лечение
  6. Серповидноклеточная анемия: причины, диагностика, лечение
  7. Болезнь Тея-Сакса: причины, диагностика, лечение
  8. Талассемия: причины, диагностика, лечение
  9. Недостаточность ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы): причины, диагностика, лечение
  10. Тромбофилия (венозный тромбоз): причины, диагностика, лечение

Источник: https://meduniver.com/Medical/genetika/trombofilia.html

Фактор коагуляции V (F5 Фактор Лейдена) F5: Factor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Фактор лейдена

Название гена: F5 (Фактор коагуляции V (проакцелерин) / coagulation factor V (proaccelerin, labile factor)

Исследуемый полиморфизм: Factor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Функция гена: кодирует аминокислотную последовательность коагуляционного фактора 5, который является одним из компонентов свертывающей системы крови.

Активированный фактор 5 (FVa) в комплексе с активированной протромбиназой (FXa) превращает протромбин в тромбин, что в свою очередь приводит к формированию кровяного сгустка.

Фактор 5 активируется тромбином, а за его деградацию отвечает активированный белок С.

Характерные проявления полиморфизма:

  • ранние венозные тромбозы (в возрасте моложе 50 лет),
  • венозные тромбозы с необычной анатомической локализацией,  
  • при  патологии беременности (привычное невынашивание беременности, отставание развития плода, гестозы, преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, самопроизвольное прерывание беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии),
  • у курильщиков,
  • на фоне приема оральных контрацептивов или гормонозаместительной терапии,
  • при совместном носительстве у пациента мутантного варианта гена MTHFR (полиморфизм: C677T) риск тромбоза повышается кратно!

Лейденская мутация  и осложнения беременности:

У пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии.

Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития:

  • невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза);
  • отставания развития плода;
  • позднего токсикоза (гестоза);
  • фетоплацентарной недостаточност;
  • плацентарного тромбообразования (тромбозы в плаценте являются причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений).

Тромбофилия является фактором риска осложнений беременности.

Лейденская мутация  и тромбофилия:

Тромбофилия может быть как наследственным нарушением, так и связана с внешними причинами, такими как хирургические операции, ожирение, беременность, использование гормональных контрацептивов, антифосфолипидный синдром, повышение уровня гомоцистеина и др.

Риск тромбофилии возрастает у пациентов, у родственников которых были случаи тромбозов, инсультов, инфарктов в молодом возрасте (до 40 — 50 лет). У многих людей с тромбофилией нет никаких симптомов, или эти симптомы проходят незамеченными.

Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)).

К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся лейденская мутация, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и мутация гена протромбина G20210A (F2 – Фактор коагуляции II).

Показания к назначению исследования: 

  • тромбозы
  • наличие инфаркта, инсульта или тромбозов в анамнезе у пациента или у близких родственников
  • подготовка к операции
  • подготовка к беременности
  • при патологии беременности
  • невынашивание беременности
  • подготовка к приему оральных контрацептивов и при гормонозаместительной терапии (при приеме оральных контрацептивов риск тромбозов у носителей патологических аллелей повышается в сотни раз).

Полиморфизм передается потомству с вероятностью 50%. Поэтому, при обнаружении у пациента данного полиморфизма, необходимо обследовать его ближайших родственников для уточнения их генетического профиля и своевременного применения мер профилактики тромбозов.

Специальной подготовки к исследованию не требуется. Необходимо следовать общим правилам подготовки к исследованиям.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К ИССЛЕДОВАНИЯМ:

1. Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 11 часов, натощак (между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 8-ми часов, воду можно пить в обычном режиме), накануне исследования легкий ужин с ограничением приема жирной пищи.

2. Накануне исследования (в течение 24 часов) исключить алкоголь, интенсивные физические нагрузки, прием лекарственных препаратов (по согласованию с врачом).

3. За 1-2 часа до сдачи крови воздержаться от курения, не употреблять сок, чай, кофе, можно пить негазированную воду. Исключить физическое напряжение (бег, быстрый подъем по лестнице), эмоциональное возбуждение. За 15 минут до сдачи крови рекомендуется отдохнуть, успокоиться.

4. Не следует сдавать кровь для лабораторного исследования сразу после физиотерапевтических процедур, инструментального обследования, рентгенологического и ультразвукового исследований, массажа и других медицинских процедур.

Если Вы принимаете лекарства, обязательно предупредите об этом лечащего врача.

Источник: https://www.gemotest.ru/catalog/po-laboratornym-napravleniyam/gemostaziologicheskie-issledovaniya/pokazateli-gemostaza/faktor-koagulyatsii-v-f5-faktor-leydena-f5-factor-v-leiden-g1691a-arg506gln/

Мутация Лейдена

Фактор лейдена

Лейденовская мутация – это изменение одного или двух (гетеро-, гомозигота) участков в гене, кодирующем активность V фактора свертывания крови, проакцелерина. В результате F5 становится устойчивым к воздействию протеина С – естественного антикоагулянта, нарушаются противотромботические механизмы крови и организм находится в постоянной тромботической готовности.

Мутация Лейдена – самая распространенная причина наследственной склонности к тромбозам, инфарктам, инсультам и акушерским осложнениям у людей европеоидной расы. Патология названа в честь города Лейден (Голландия), где впервые был описан механизм ее возникновения.

Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году.

Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией. Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли.

Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.

Что такое фактор V

F5, проакцелерин, фактор Лейдена – это молекула белка, В-глобулин, которая образуется в печени человека, циркулирует в крови и участвует в каскаде свертывания.

Благодаря F5 фактор 10 прикрепляется к тромбоциту и активирует протромбин. Также проакцелерин играет важную роль в инактивации комплекса протромбиназы: в норме молекула фактора V разрушается протеином С, после чего протромбиназный комплекс распадается.

Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование

При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе “готового” F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.

В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.

Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.

Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена

Ситуативный случай Разъяснение
Планирование беременности Полиморфизм F5 является причиной синдрома потери плода, тяжелых форм гестоза, случаев отслойки плаценты и ВЗР. Риск акушерских осложнений у носительниц, в зависимости от формы мутации, при беременности возрастает в 7-80 раз.
Прием пероральных контрацептивов, ЗГТ при климаксе Препараты гормонов повышают уровень гомоцистеина в крови и провоцируют хроническое внутрисосудистое свертывание, что при наличии генетической предрасположенности может закончиться тромбоэмболией.
Рецидивирующие тромбозы у пациентов младше 50 лет Идиопатические (причина которых не установлена), рецидивирующие, тромбозы с необычной локализацией (церебральных, брыжеечных артерий и вен) – признак того, что вы являетесь носителем тромбофилии и нуждаетесь в антикоагулянтной терапии.
Отягощенный семейный анамнез Важно проследить, были ли тромбоэмболические осложнения, инфаркты, инсульты у родителей, дедушек, бабушек, братьев и сестер, поскольку Лейденовская мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и диагностируется у всех близких родственников.
Плановое хирургическое вмешательство После любого повреждения сосудов – травмы, в ходе хирургической операции из клеток высвобождается тканевый тромбопластин, фактор III, активирующий систему свертывания крови. При отсутствии реакции между фактором 5 и протеином С, что характерно для Лейденской мутации, это служит предпосылкой для образования тромбов в венозной системе.

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание.

Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.

Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.

Почему мутация Лейдена опасна для беременных женщин

Во время беременности в организме включается адаптивный механизм: физиологическая гиперкоагуляция, которая нарастает с каждым триместром и достигает максимума в момент родов. Так срабатывает «программа защиты» от массивной кровопотери после родоразрешения.

Но для носительницы полиморфизма гена F5 этот процесс становится патологическим и может привести к тяжелым осложнениям. Уже доказано, что мутация Лейдена – главная причина:

75% случаев невынашивания беременности, синдромов потери плода; 90% случаев ПОНРП, преждевременной отслойки плаценты; 75% случаев резкого подъема уровня артериального давления и поздних токсикозов, а также внутриутробной задержки роста плода, самопроизвольного аборта на сроках как до 12, так и до 20 недель беременности, неудач ЭКО, преждевременных родов, синдрома системного воспалительного ответа. Акушерские осложнения можно предупредить, если на этапе планирования, и даже во время беременности обратиться к квалифицированному врачу гемостазиологу, который назначит поддерживающую антикоагулянтную терапию.

Полиморфизм гена фактора V: лечится или нет

«Поправить» дефектный ген в молекуле ДНК невозможно, но гемостазиологи предлагают, как вариант, предупредить осложнения тромбофилии профилактическими мерами. Медикаментозная терапия при мутации Лейдена назначается, исходя из прогнозируемого по результатам анализа риска тромбозов:

  1. Гетерозиготная мутация (дефектный 1 из двух аллелей гена проакцелерина) имеет более благоприятный прогноз. В этом случае антикоагулянты назначаются только при беременности, перед планируемой операцией, при серьезных травмах и приеме ЗГТ. Риск тромбоза при гетерозиготной форме МLeiden повышен в 7 раз, при беременности – в 15 раз.
  2. Гомозиготная форма (повреждены оба аллеля) или комбинация Лейденской с мутацией гена F2, протеинов-антикоагулянтов С и S является показанием для перманентной, постоянной противотромботической терапии. У носителей гомозиготного полиморфизма F5 или мультигенной тромбофилии вероятность тромбоза в 20, 80, 100 раз выше (в зависимости от количества дефектных генов) по сравнению со здоровым человеком.

Обследование и сопровождение пациентов с мутацией Лейдена проводят в МЖЦ на Таганской – профильной клинике под руководством Татьяны Владимировны Кузнецовой, профессоров Александра Давидовича Макацария и Виктории Омаровны Бицадзе. На базе нашей Научной лаборатории патологии гемостаза вы сможете сдать анализ на мутацию в гене FV Leiden, который позволит определить риск тромбофилии и подобрать оптимальную противотромботическую терапию.

Источник: https://www.medzhencentre.ru/article/mutaciya-leydena/

Мутация Лейдена: что это такое и насколько опасна? Мутация Лейдена и беременность

Фактор лейдена

В ряду гемолитических заболеваний особую группу составляют патологии, вызывающие аномальную предрасположенность крови к образованию тромбов.

Повышенная способность к коагуляции может иметь приобретенный или генетический характер.

Согласно статистике, наиболее распространенными причинами наследственной тромбофилии являются мутации в генах F2 и F5, одна из которых носит название “фактор Лейдена”.

Повышенная коагулопатия врожденного характера всегда связана с нарушениями в количестве или структуре белков, участвующих в свертывании крови. В случае мутации Лейдена она обусловлена изменением аминокислотного состава протромбина, который кодируется фактором свертываемости F5.

Мутация Лейдена – что это?

В медицине некоторые заболевания называют согласно причине их возникновения.

В данном случае характер наименования патологии свидетельствует о том, что мутация Лейдена — это нарушение, связанное с аномальным изменением в определенной части человеческого генотипа.

Фенотипически оно проявляется в синтезе аномальной формы одного из коагуляционных факторов, что приводит к смещению гомеостаза в сторону повышения свертываемости крови.

Таким образом, мутация Лейдена — это наследственное заболевание, выражающееся в предрасположенности к образованию аномальных сгустков, закупоривающих сосуды, и обусловленное изменением в гене, кодирующем фактор FV. Симптоматическое проявление этого дефекта характерно лишь для небольшого числа носителей патологии, но риск тромбообразования повышен у всех.

Частота встречаемости мутации гена F5 (Лейдена) одинакова и для мужчин, и женщин. Этот наследственный дефект является причиной развития тромбозов в 20-60 % случаев. Среди всего европейского населения обладателями лейденской мутации являются 5 % людей.

Общая характеристика мутации

Мутация Лейдена проявляется в полиморфизме F5-гена, что выражается в замене одного из нуклеотидов на другой. В данном случае происходит замещение аденина гуанином в позиции G1691A матричной последовательности.

В результате по окончании транскрипции и трансляции синтезируется белок, первичная структура которого отличается от исходного (правильного) варианта одной аминокислотой (аргинин заменяется на глутамин).

Казалось бы, незначительная разница, но именно она становится причиной нарушения регуляции свертывания крови.

Для понимания связи между аминокислотной конверсией в белке F5 и гиперкоагуляцией необходимо разобраться в том, как образуется тромб. Ключевым моментом этого процесса является превращение фибриногена в фибрин, которому предшествует целая цепочка реакций.

Как образуется тромб?

В основе образования тромба лежит полимеризация фибриногена, приводящая к образованию разветвленной трехмерной сети белковых нитей, в которой застревают клетки крови. В результате формируется сгусток, закупоривающий сосуд.

Однако молекулы фибриногена начинают соединяться друг с другом только после протеолитической активации, которую осуществляет белок тромбин. Именно этот протеин выполняет роль поворотного рычага в схеме свертывания крови.

Однако в норме тромбин присутствует в крови в виде своего предшественника — протромбина, для активации которого требуется целая цепочка последовательных реакций.

Белки, которые задействованы в этом каскаде, получили названия факторов свертываемости. Они имеют римские обозначения согласно порядку своего обнаружения. Большинство факторов являются белками. Активаторами для каждого следующего звена цепочки реакций служит предыдущее.

Запуск коагуляционного каскада начинается с попадания в сосуд тканевого фактора. Затем по цепочке активируются различные белки, что в конечном итоге приводит к преобразованию протромбина в тромбин. Каждый этап каскада может быть приостановлен в результате действия соответствующего ингибитора.

Фактор V

Фактор V — образующийся в печени глобулярный белок плазмы крови, участвующий в процессе коагуляции. Этот протеин иначе называется проакцелерином.

До активации тромбином белок FV имеет одноцепочечную структуру. После протеолитического расщепления с удалением D-домена молекула приобретает конформацию двух субъединиц, соединенных слабыми нековалентными связями. Такая форма проакцелерина обозначается как FVa.

Активированный белок FV выполняет функцию коэнзима для фактора свертывания крови Xa, который превращает протромбин в тромбин. Проакцелерин служит катализатором этой реакции, ускоряя ее в 350 тысяч раз. Таким образом, без фактора V завершающая стадия коагуляционного каскада длилась бы очень долго.

Механизм патологического действия мутации

Нормальный белок FV инактивируется протеином С, который вступает в действие, когда необходимо прекратить коагуляцию. Фактор С связывается с определенным сайтом FVa и переводит его в форму FV, прекращая катализ образования тромбина.

При наличии мутации Лейдена синтезируется белок, который не восприимчив к действию протеина С (АРС), поскольку аминокислотная замена происходит именно на участке взаимодействия с ингибитором.

Как следствие, фактор Va не может быть дезактивирован, что значительно снижает эффективность отрицательной регуляции, необходимой для остановки формирования кровяного сгустка и последующего его разжижения.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что мутация Лейдена — это патология, проявляющаяся через сопротивление антикоагулянтной активности и таким образом повышающая риск развития тромбоза. Данное явление получило название протеин-С-резистентности.

Свойства мутантного белка

Кроме резистентности к протеину С полиморфизм гена F5 придает синтезируемому на его основе белку еще два свойства:

  • способность усиливать активацию протромбина;
  • увеличение кофакторной активности в отношении инактивации FVIIIa-белка, который задействован в торможении коагуляции.

Таким образом, мутантный фактор V одновременно работает в двух направлениях. С одной стороны, он запускает процесс свертывания крови, а с другой — мешает регуляторным белкам его остановить. А ведь именно механизмы супрессии (подавления) предохраняют организм от патологических проявлений многих физиологических реакций (например, воспалительных).

Таким образом, можно сказать, что мутация Лейдена — это наследственное явление, которое нарушает отрицательную регуляцию свертывания крови, повышая риск образования аномальных тромбов, вредных для нормального функционирования организма. При такой патологии один из коагуляционных факторов всегда активен.

Тем не менее ежесекундного и повсеместного образования тромбов у таких людей все же не происходит, поскольку в свертывании крови участвует множество белков, взаимосвязанных друг с другом и с системами регуляции. Поэтому нарушение работы одного фактора не приводит к радикальному сбою всего механизма ингибирования коагуляции. Во всяком случае, фактор V не является ключевым рычагом управления системой свертывания.

Как следствие, утверждать, что мутация Лейдена — это генетическое нарушение, непременно приводящее к тромбофилии, неправильно, поскольку белок действует не напрямую, а опосредованно, через нарушение механизма отрицательного контроля. Кроме выключения фактора V в организме присутствуют и другие пути остановки процесса коагуляции. Поэтому мутация Лейдена лишь ухудшает дезактивацию системы свертывания, а не полностью уничтожает ее.

Кроме того, патология проявляется лишь в случае, когда образование тромба уже инициировано какими-либо причинами. До запуска коагуляционного каскада присутствие мутантного белка не вызывает в организме никаких изменений.

Патогенез и симптомы

В большинстве случаев мутация Лейдена не имеет никаких симптоматических проявлений. Носитель может спокойно жить, даже не подозревая о ее существовании. Но иногда наличие мутации приводит к периодическому образованию тромбов. В таком случае симптоматика будет зависеть от места локализации кровяных сгустков.

Риск развития тромбоза зависит от количества мутировавших генов F5. Наличие одной копии повышает вероятность образования аномальных сгустков в 8 раз по сравнению с обладателем нормального генотипа в данном локусе. В таком случае мутация Лейдена считается гетерозиготной. При наличии в генотипе гомозиготы (двух копий мутировавшего гена) риск тромбофилии увеличивается до 80 раз.

Чаще всего симптоматическое проявление мутации Лейдена провоцируют другие факторы тромбоза, включая:

  • уменьшение циркуляции кровотока;
  • серьезные патологии сердечно-сосудистой системы;
  • малоподвижный образ жизни;
  • прием заместителей гормональной терапии (ЗГТ);
  • операции;
  • беременность.

Образование аномальных сгустков встречается у 10 % носителей мутации. Наиболее часто патология проявляется в ТГВ (тромбозе глубоких вен).

Тромбоз глубоких вен

Чаще всего тромбоз глубоких вен локализуется в нижних конечностях, но может развиваться также в мозге, глазах, почках и печени. Возникновение кровяных сгустков в ногах может сопровождаться:

  • припухлостью;
  • болью;
  • повышением температуры;
  • покраснением.

Иногда ТГВ не имеет симптоматических проявлений.

Тромбоз поверхностных вен

Тромбоз поверхностных вен при мутации Лейдена встречается гораздо реже, чем глубоких. Обычно он сопровождается покраснением, повышением температуры и болезненностью в области образования сгустка.

Образование сгустков в легких

Образование тромба в легких (иначе легочная эмболия) — одно из опасных проявлений мутации Лейдена, сопровождающееся такими симптомами, как:

  • внезапная одышка;
  • боль в грудной клетке при вдохе;
  • выделение кровяной мокроты при кашле;
  • тахикардия.

Данная патология является осложнением ТГВ и возникает, когда тромб отрывается от венозной стенки и через правый отдел сердца попадает в легкие, блокируя кровоток.

Опасность мутации при беременности

При беременности мутация Лейдена сопровождается небольшим риском появления выкидыша или преждевременных родов. Частота таких явлений у женщин с полиморфизмом гена F5 в 2-3 раза выше. Беременность также повышает риск развития тромбоза у носителей мутации.

Некоторые исследования показывают, что наличие фактора Лейдена увеличивает вероятность развития следующего ряда осложнений:

  • преэклампсия (высокое кровяное давление);
  • замедленный рост плода;
  • преждевременное отделение плаценты от стенки матки.

Несмотря на эти риски, у большинства имеющих данную мутацию женщин беременность протекает нормально. Фактор Лейдена даже дает определенное преимущество, уменьшая вероятность развития обширного послеродового кровотечения. Тем не менее всем женщинам с мутацией Лейдена в период беременности рекомендован строгий медицинский контроль.

Лечение заболевания

Лечение мутации Лейдена осуществляется только при наличии тромбофилии и носит симптоматический характер. Исключить причину заболевания невозможно, поскольку медицина не обладает методами, позволяющими изменять геном.

Патологические проявления мутации Лейдена устраняются путем приема антикоагулянтов. В случае периодически повторяющегося тромбоза эти препараты назначаются на регулярной основе.

Источник: https://FB.ru/article/435057/mutatsiya-leydena-chto-eto-takoe-i-naskolko-opasna-mutatsiya-leydena-i-beremennost

Область Медика
Добавить комментарий